Akute Promyelozytenleukämie (APL)

Die genauen Ursachen für die Entstehung einer APL lassen sich in den meisten Fällen nicht klar definieren. Bekannt ist jedoch, dass die akute Promyelozytenleukämie auf eine sogenannte PML-RARA-Translokation zurückzuführen ist. Bei dieser genetischen Veränderung handelt es sich um einen Austausch der DNA der Chromosomen 15 und 17. Diese Translokation führt dazu, dass ein Fusionsprotein entsteht, das die natürliche Reifung der Promyelozyten blockiert und ihre unkontrollierte Vermehrung auslöst. Die APL ist somit eine Leukämieform, deren Entstehungsmechanismus genauestens bekannt ist, da es ohne diese spezifische Translokation es zu keiner APL kommen kann. Was jedoch genau dazu führt, dass diese Translokation in einer einzelnen Knochenmarkzelle entsteht, ist nur teils geklärt.

Im Gegensatz zu anderen Leukämieformen wie der AML oder ALL sind Risikofaktoren bei der APL weniger deutlich ausgeprägt. Es gibt jedoch Hinweise, dass eine Exposition gegenüber ionisierender Strahlung oder bestimmten chemischen Substanzen wie Benzol im Allgemeinen das Risiko für die Entstehung myeloischer Leukämien erhöhen kann, auch der APL. In seltenen Fällen kann es auch zu einer therapieassoziierten Form der APL kommen, die beispielsweise nach bestimmten Chemotherapeutika, wie Topoisomerase-II-Hemmern, auftreten kann. Dennoch ist die APL insgesamt eine Form der Leukämie, die spontan entsteht, also meistens ohne genau bestimmbaren äusseren Auslöser.

Genetische oder familiäre Prädispositionen spielen bei bestimmten Leukämieformen eine wichtige Rolle, bei der APL sind jedoch bei den meisten Betroffenen keine Vorerkrankungen oder Risikofaktoren zu erkennen. Wichtig ist dabei, dass die APL nicht allein durch Lebensstil, Ernährung oder Umweltfaktoren ausgelöst wird, sondern letzten Endes durch eine einzelne, zufällig entstandene genetische Veränderung in einer Knochenmarkzelle. In der Regel ist diese spontane Mutation ausreichend, um die Zellreifung zu stören.

Oftmals treten zu Beginn der APL allgemeine Symptome, wie ausgeprägte Müdigkeit, Schwächegefühl, Schwindel oder eine auffällig blasse Haut auf. Die Blässe ist ein Zeichen einer beginnenden Blutarmut. Gleichzeitig kommt es häufig auch zu Fieber oder einer verstärkten Infektanfälligkeit, da die vorhandenen weissen Blutkörperchen unreif und nicht funktionsfähig sind.

Die Symptome der akuten Promyelozytenleukämie treten meist spontan auf und können sich innerhalb weniger Tage deutlich verstärken. Ursächlich ist dabei nicht nur das Verdrängen der gesunden Blutbildung im Knochenmark durch unreife Promyelozyten, sondern auch die bereits früh auftretenden und schwerwiegenden Störungen der Blutgerinnung. Besonders typisch für die APL sind eine erhöhte Blutungsneigung und Gerinnungsstörungen, die sich beispielsweise folgendermassen bemerkbar machen können:

• anhaltendes Nasenbluten
• Zahnfleischbluten
• ungewöhnlich viele oder häufig auftretende blaue Flecken
• kleine punktförmige Hauteinblutungen (Petechien)
• in schweren Fällen: innere Blutungen, wie beispielsweise im Magen-Darm-Trakt

Diese Gerinnungsstörungen gehören zu den zentralen Warnzeichen der APL und sind der Hauptgrund dafür, dass die APL als medizinischer Notfall gilt. Diese Blutungsneigung beruht häufig auf einer sogenannten disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC), die bei der APL besonders früh auftreten kann.

Weitere mögliche Symptome, die im Rahmen der Akuten Promyelozytenleukämie auftreten können sind:

• Knochenschmerzen
• Gewichtsverlust
• Nachtschweiss
• in seltenen Fällen eine vergrösserte Milz

Typische Warnsignale, die auf eine APL hindeuten und beachtet werden sollten, sind eine plötzliche und zunehmende Blutungsneigung, Fieber ohne erkennbare Ursache oder eine bemerkbare Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Da frühe Blutungs- und Gerinnungsstörungen lebensbedrohlich sein können, sollte bei dem Verdacht auf APL eine diagnostische Abklärung sofort erfolgen, um die Therapie möglichst zeitnah einzuleiten und potenzielle Komplikationen zu vermeiden.

Die Diagnose der Akuten Promyelozytenleukämie stützt sich in der Regel auf ein rasches und gleichzeitiges, sehr präzises Vorgehen, da die Erkrankung schon früh mit schweren Gerinnungsstörungen einhergehen kann und daher ein hämatologischer Notfall ist. Anfangs wird in vielen Fällen zunächst eine Blutuntersuchung durchgeführt, um anhaltende Müdigkeit, Infektanfälligkeit oder eine vermehrte Blutungsneigung genauer abzuklären. Im Blutbild fallen dabei besonders eine Verminderung der roten Blutkörperchen und Blutplättchen, eine Veränderung der weissen Blutkörperchen sowie eine Anhäufung unreifer Zellen auf. Des Weiteren wird auch ein Blutausstrich durchgeführt, bei dem unter dem Mikroskop die Zellen genauer betrachtet werden können. Bei der APL können bereits im Blutausstrich die Promyelozyten beobachtet werden, die ein charakteristisches Aussehen mit vielen Granula und manchmal sogenannten Auerstäbchen aufweisen.

Entscheidend für die Diagnose ist jedoch die Untersuchung des Knochenmarks. Hierzu wird eine Knochenmarkpunktion, meist aus dem Beckenkamm, durchgeführt. Die Probe wird dann zytologisch und histologisch untersucht. Bei der APL ist typischerweise eine massive Vermehrung von Promyelozyten zu sehen, die die normale Blutbildung verdrängen. Gleichzeitig kann hierbei auch die APL von anderen Formen der akuten myeloischen Leukämie abgegrenzt werden. Ergänzend dazu werden Gerinnungsparameter wie INR, aPTT, Fibrinogen und D-Dimere bestimmt, da Betroffene häufig bereits bei Bestätigung der Diagnose Zeichen einer disseminierten intravasalen Gerinnung, kurz DIC, aufweisen. Die DIC ist ein zentraler Grund, warum die Erkrankung so rasch behandelt werden muss.

Ein weiterer wichtiger Teil der Diagnostik ist die immunphänotypische Untersuchung mittels Durchflusszytometrie. Dabei werden spezifische Marker der leukämischen Zellen analysiert, um zu bestätigen, dass es sich um myeloische Promyelozyten handelt und um die APL klar von anderen akuten Leukämien zu unterscheiden. Ergänzend kann ein noch spezifischerer molekulargenetischer Nachweis der PML-RARA-Fusion durchgeführt werden. Diese Genfusion entsteht durch eine Translokation zwischen Chromosom 15 und 17. Dieser Nachweis ist nicht nur für die genaue Diagnose bedeutsam, sondern auch für die Planung der richtigen Therapie, da die APL gezielt mit Medikamenten behandelt werden kann, die direkt an diesem Fusionsprotein ansetzen.

Bei Verdacht auf eine APL, besonders bei einem typischen Blutbild, Promyelozyten im Ausstrich und auffälligen Gerinnungsstörungen, wird die spezifische Therapie oft begonnen, bevor alle molekularen Ergebnisse vorliegen, um das hohe Risiko für Frühkomplikationen zu senken. Ergänzend können jedoch auch bildgebende Verfahren wie Ultraschall oder CT eingesetzt werden, um beispielsweise eine Vergrösserung von Milz oder Leber zu beurteilen oder akute Blutungen auszuschliessen. In manchen Fällen wird auch eine Liquorpunktion durchgeführt, um zu klären, ob das zentrale Nervensystem mitbetroffen ist. Insgesamt stützt sich die Diagnose der APL auf eine Kombination aus klinischem Auftreten, Blut- und Gerinnungswerten, Knochenmarksuntersuchung, immunphänotypischer Charakterisierung und molekulargenetischen Nachweisen.

Die Akute Promyelozytenleukämie kann einerseits unbehandelt sehr schnell lebensbedrohlich werden, und andererseits ist sie jedoch eine Form der Leukämie, die aufgrund moderner Therapiekonzepte zu den Leukämien mit den besten Heilungschancen gehört. Die Behandlung fokussiert sich vor allem darauf, die krankhaft veränderten Promyelozyten vollständig zu verdrängen, die Gerinnungsstörung zu stabilisieren und die normale Blutbildung im Knochenmark wiederherzustellen.

Die Behandlung der APL unterscheidet sich deutlich von der Therapie anderer akuter myeloischer Leukämien. Statt der ausschliesslichen Gabe einer klassischen Chemotherapie werden hier vor allem differenzierungsfördernde Substanzen eingesetzt, die direkt an der zugrunde liegenden PML-RARA-Fusion ansetzen. Die typischsten Vertreter sind die All-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO). ATRA führt, vereinfacht gesagt, dazu, dass die in ihrer Reifung blockierten Promyelozyten wieder fähig sind, zu reifen und schliesslich abzusterben. Arsentrioxid verstärkt diesen Effekt und wirkt ebenfalls gezielt auf das Fusionsprotein. Abhängig von dem individuellen Risikoprofil kann die ATRA/ATO-basierte Therapie einzeln oder in Kombination mit einer zusätzlichen Chemotherapie angewendet werden.

Ein wichtiger Bestandteil der Behandlung sind die engmaschige Überwachung und Behandlung der Gerinnungsstörung, die Prophylaxe und Therapie von Infektionen sowie die Behandlung von Nebenwirkungen der Medikamente. Nach Beendigung der intensiven Therapie folgt in vielen Fällen eine Erhaltungsphase und eine langjährige Nachsorge, in der das Ansprechen auf die Therapie überwacht wird. Die Kontrolle erfolgt meist durch regelmässige Kontrolle der PML-RARA-Transkripte im Blut oder Knochenmark.

Neben der schulmedizinischen Therapie werden häufig auch ergänzende komplementärmedizinische Massnahmen eingesetzt, um besser mit der Erkrankung und den Nebenwirkungen umzugehen. Hierzu zählen beispielsweise Akupunktur, körperorientierte Therapien oder begleitende ernährungsmedizinische Beratung. In Studien konnte nachgewiesen werden, dass solche Verfahren Symptome wie Übelkeit, Schmerzen, Schlafstörungen, Angst oder Erschöpfung lindern und das subjektive Wohlbefinden verbessern können. Wichtig ist jedoch, dass diese Methoden die Lebensqualität unterstützen können, sie ersetzen jedoch nicht die spezifische APL-Therapie.

Die Prognose der APL hat sich über die letzten Jahre hinweg grundlegend verändert. Während die APL früher mit einer hohen Frühsterblichkeit verbunden war, liegen die Heilungsraten heute, besonders bei früher Diagnose und konsequenter Therapie, in einem höheren Prozentbereich. In vielen Studien konnten teils langfristige Überlebensraten von über 80–90 % erreicht werden. Entscheidend für den guten Ausgang der Erkrankung ist ein schneller Therapiebeginn, bereits bei begründetem Verdacht.

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